Cuico dan Johnny Galecki yang juga pelakon bagi The Big Bang Theory pernah bercinta hampir dua tahun sehingga Disember 2009 dan pada September 2010, Cuico memberitahu CBS Watch bahawa hubungan mereka masih baik sungguhpun telah berpisah.[3] Cuico juga pernah melangsungkan pertunangan dengan Josh Resnik pada Oktober 2011, sebelum memutuskannya pada Mac 2012.[4] Cuoco kemudiannya bertunang dengan pemain tenis profesional, Ryan Sweeting pada September 2013, selepas tiga bulan bercinta dan berkahwin pada 31 Disember 2013 di Santa Susana, California.[5] Pada 25 September 2015, pasangan ini mengumumkan untuk bercerai[6] dan penceraian mereka disahkan pada Mei 2016.[7] Cuico berpacaran dengan Karl Cook selepas bercerai.[8] Mereka bertunangan pada 30 November 2017, ulang tahun ke-32 Cuoco,[9] dan menikah pada 30 Juni 2018.[10]